01—摘要

背景和目标：

脑机接口(BCIs)正在被开发用于恢复瘫痪患者的移动能力、交流和功能独立性。尽管已经有数十年的临床前数据支持，但长期植入微电极阵列BCIs在人体内的安全性仍未知。我们报告了前瞻性、开放标签、非随机BrainGate可行性研究(NCT00912041)的安全性结果，这是规模最大、持续时间最长的植入式BCI临床试验。

(相关资料图)

方法：

通过美国的7个临床中心招募年龄在18-75岁，患有脊髓损伤、脑干卒中或运动神经元疾病导致的四肢瘫的成年人。参与者接受了在主导运动功能的大脑半球皮层内植入1或2个微电极阵列的手术。主要安全性结果为严重不良事件发生率的高低（SAE）,严重不良事件定义为需要取出器械、导致死亡或植入后1年内导致永久性残疾加重的事件。其他结果包括其他不良事件的类型和频率，以及BrainGate系统控制计算机或其他辅助技术的可行性。

结果：

从2004年到2021年，参加BrainGate试验的14名成年人接受了手术植入装置。装置植入的平均持续时间为872天，产生了12203天的安全试验。有68例装置相关不良事件，包括6例装置相关严重不良事件。最常见的装置相关不良事件是经皮穿刺点周围的皮肤刺激。未发生需要取出装置的安全性事件，未发生意外的装置不良事件，未发生颅内感染，未发生参与者死亡或导致与研究装置相关的永久性残疾增加的不良事件。

讨论：

BrainGate神经接口系统的安全记录可与其他长期植入医疗设备相媲美。鉴于该技术最近得到快速发展，性能不断得到提高，这些数据表明在特定选择的个体中使用风险/效益比较高，该结果支持了正在进行的研究和开发。

02—正文

对于许多瘫痪的人来说，运动活动、言语和认知的皮质基质是完整的，但在功能上与实现运动和交流的神经和肌肉断开。身体残疾最严重的是闭锁综合征患者，他们的自主肌肉控制能力有限或无自主肌肉控制能力。颈脊髓损伤(SCI)、脑干中风、肌肉营养不良或运动神经元疾病会导致类似的交流和功能独立性损伤。脑机接口(BCI)绕过病理部位，直接将信息从大脑皮层传输到辅助器材上，以恢复交流和提高独立性。

正在开发的脑机接口有几类，它们使用不同的传感器和解码算法。皮质内脑机接口使用通过手术植入到皮质表面的传感器，可以访问信息丰富的单个神经元和局部场电位，而不会出现非手术方法中出现的空间平均和骨过滤导致的信号内容降级。任何植入式医疗设备在临床使用前都必须具有足够的安全性，以便患者、护理人员和医疗保健专业人员可以就风险和益处做出明智的决定。两项综述阐述了植入BCI的安全性。一项局限于血管内支架电极阵列，主要报告了植入静脉窦的电极性能和结构特征，与本研究无直接关系。另一项综述包括对皮质内微电极阵列的分析(包括从BrainGate试验参与者推断的一些数据)。然而，报道的唯一安全性指标是装置植入的持续时间，其被用作无严重并发症天数的替代标志。

在2004年，BrainGate神经接口系统的试验首次启动。正在进行的前瞻性、开放标签、非随机可行性试验的目标是评估BrainGate系统的安全性及其控制瘫痪患者辅助技术的可行性。BrainGate试验积累了超过12000个参与者日的安全性数据，超过17000个阵列日(一些参与者同时接受2个阵列)，包括2名使用该系统超过5年的再研究参与者。在本研究中，我们报告了2004年至2021年12月31日所有BrainGate临床试验的所有安全性数据。我们将BrainGate的安全性与其他经批准用于治疗神经系统疾病(包括癫痫和运动障碍)的植入装置进行了比较，并试图回答以下主要研究问题:神经外科植入BrainGate神经接口系统是否与严重不良事件(SAE)的低发生率相关，严重不良事件定义为需要取出装置、导致死亡或导致植入后1年内永久性残疾增加的事件。在美国，肌营养不良症患者主要是通过7个临床点招募而来。

（研究脑门神经接口系统的组成部分）

2004年至2021年12月，14人参加了BrainGate试验，其中2人目前正在从事研究。2004年至2009年间，有四人参加了第一代BrainGate临床试验。一名参与者在第一代BrainGate试验于2009年结束时注册；她过渡并参加了第二代BrainGate试验，并继续参与了2年。除了“过渡”参与者之外，还有10个人，包括2名积极参与者，参加了第二代BrainGate试验。

参与者中，3名女性，11名男性。11名参与者为白人，1名为黄种人，1名为黑人，1名为少数族裔参与者，一名参与者为西班牙裔。所有参与者都四肢瘫痪，包括6名脊髓损伤患者、6名肌萎缩侧索硬化患者和2名脑干卒中患者。植入阵列的平均年龄为51岁(范围24-66岁)。对于患有脊髓损伤或脑干卒中的参与者，从受伤或卒中到植入的中位时间为8.5年(范围3-11年)。对于患有ALS的参与者，从诊断到植入的中位时间是5.5年(范围2-7年)；我们注意到，ALS患者在接受正式诊断前通常会出现数月或数年的症状。装置植入的平均持续时间为774天(范围为296-1994天)。所有14名参与者的植入天数为12203天(或17927个阵列植入天数，两次计算2个阵列的参与者)。六名参与者在试验结束时，对BrainGate装置进行选择性移植；1名参与者要求移除皮质基底的微电极阵列，但不移除颅内微电极阵列。六名参与者在登记时死于其原有的神经系统疾病。在任何情况下，参与者的死亡都与研究装置或临床试验无关；无意外的不良装置效应。除了在2013年从每个参与者放置1到2个阵列过渡到2017年引入无线信号发射器，对底层硬件无实质性修改。

在14名参与者中，有342例不良事件(AEs每位参与者的不良事件中位数为21起，范围为0-62起。342起AE中有274起(80.1%)与研究装置无关；大多数是四肢瘫患者常见的医疗事件(如尿路感染、肺炎和褥疮)。未出现导致受试者死亡、退出临床试验、需要移植装置或无法继续参与研究的装置相关不良事件。

在68例装置相关不良事件(每位参与者2例，范围0-17)中，大约一半(35/68)与刺激、敏感、紧绷感或手术切口或支架部位周围皮肤的其他变化有关。在许多情况下，这些都是由看护者或家庭成员对基质部位过度预防性护理造成的，这些问题在对看护者进行再教育后得到了解决。一名参与者因基质周围的局部皮肤感染接受了口服抗生素治疗，无需进一步治疗。在超过17000阵列日的植入中，没有与研究装置相关的颅内或深部组织(如骨骼)感染，或任何需要住院、静脉注射抗生素或移除装置的装置相关感染。

七名参与者出现了手术期AE。在大多数情况下，这些都是常见的术后问题，如轻度恶心或头痛。一名参与者术后需要静脉注射抗高血压药治疗高血压。一名有肺栓塞病史且长期接受抗凝治疗的参与者在术后第3天出现呼吸压力(在计划于术后第14天恢复抗凝治疗前)。他被诊断为复发性肺栓塞，并在症状缓解后重新开始抗凝治疗。鉴于装置放置时进行了抗凝治疗，该事件被归类为与本研究相关。

一年多后，5名参与者中有3名进行了选择性的阵列移除(第六名参与者进行了支架移植，但未进行阵列移植)，阵列移除未出现并发症或不良事件。在所有进行选择性阵列切除的参与者中，发现蛛网膜在阵列上生长。对于1名在试验结束时移植了BrainGate阵列的受试者，手术显示该阵列很好地粘附在大脑上，并且如预期的那样，在该阵列上生长了一层薄的半透明蛛网膜。蛛网膜被切开，部分暴露阵列，然后被移除。一小片组织完好无损的固定在镊子内(大约5×5×1mm）；从传感器移开后测量，把一片最长边尺寸为7.0mm的三角形组织轻微粘附到阵列的电极侧。该组织包括脑膜和下面的表层皮质。对受试者没有临床影响，受试者在术后第一天就回到住所并进行日常活动。另一名参与者在试验结束时接受了外植，在移除阵列和参考线的所有可见部分后，外科调查员注意到硬脑膜在阵列周围区域与大脑紧密粘附；进一步解剖以取出2根15cm×0.127mm直径的参考线是不安全的。术后CT成像显示在轴外间隙有一个短的曲线高密度影，提示保留的参考线长度较短或参考线先前位置的轨迹有钙化，没有临床后遗症。

两名受试者除脊髓损伤外均有创伤性脑损伤史，一位植入两个阵列的参与者在术中出现一个阵列周围少量非典型蛛网膜下腔出血(约2mL)。四天后，他经历了两次自限性局灶性运动性癫痫发作，为此住院并接受左乙拉西坦治疗。他继续使用左乙拉西坦作为门诊患者，没有出现进一步的癫痫发作，随后参加了17个月的试验，没有出现任何其他神经系统AE。该参与者术后未接受预防性抗癫痫药物治疗，因为这种做法尚未纳入研究方案。另一名参与者在术后第4天有一次癫痫发作，他也住进了医院，开始使用左乙拉西坦，并且没有进一步的癫痫发作，他仍然参加临床试验，并已参加研究会议超过2年。医生给他开了预防性的抗癫痫药物，但是在从医院到家的过程中漏服了两剂。这些参与者先前的创伤性脑损伤被认为增加了癫痫发作风险。

在之前描述的2次术后癫痫发作之前，1名患者出现了新发作的难治性癫痫持续状态(NORSE)。11此人在5年前因脑干卒中出现四肢瘫痪和闭锁综合症。他没有癫痫发作、创伤性脑损伤或其他已知的诱发病的病史。在放置单个阵列后，当发生严重不良事件时，他已经参加了超过18个月的研究会议。在事件发生的当天早上，参与者的家人被呼吸机不同步警报吵醒，发现他没有反应，眼球运动混乱。他被送到Mas- sachusetts总医院，脑电图显示癫痫持续状态。他接受了苯妥英、左乙拉西坦、拉科酰胺、苯巴比妥和静脉麻醉药(异丙酚、咪达唑仑和氯胺酮)治疗，以实现EEG上的爆发抑制模式。基质部位是干净的，没有局部皮肤感染或刺激的迹象。脑部CT扫描显示无急性结构病理，脑脊液分析显示蛋白质和葡萄糖水平正常，每微升3-5个白细胞，病毒和细菌检测结果为阴性。最终，尽管肺炎或尿路感染被包括在鉴别诊断中，但他癫痫发作的病因仍然不明。连续脑电图监测显示他的癫痫发作起源于左颞叶，参与治疗他的癫痫学家注意到大脑门阵列的皮质位置(左额叶中央前回的“手柄”)相对较少参与发作活动。到住院第4天，他已经解决了所有癫痫发作活动。他的脑电图在爆发抑制期后发展，最初表现为全身性减慢并伴有频繁的癫痫样放电；在随后的几天里，背景节律明显改善，重新出现后优势节律和罕见的低振幅锐波。他的抗焦虑疗法是慢慢减少到只有拉科沙胺，他出院到康复中心。该不良事件后约4个月，他恢复参加研究会议，并在结束参加试验前又参加了8个月的研究会议。

虽然不是不良事件，但我们也注意到，对于在试验结束时选择性取出研究装置(阵列和/或支架)的受试者，在取出装置后，需要考虑额外的外科手术来闭合愈合良好的头皮部位。在头皮较厚的参与者中，直接实现了愈合的基座部位的干净去除和闭合。在一名头皮较薄的参与者中，需要额外松解下面的组织来闭合该部位，这导致了术后头痛。此外，虽然也不是不良事件，但第一个IDE中的2名参与者出现了记录质量的意外突变(或初始缺失)。在1名参与者中，装置放置后6个月进行了经皮椎体外部组件的非手术临时修复；基座内的着陆栅格组件的引线键合已经失效，导电环氧树脂被手动放置在每个键合点上以试图恢复连接。这一故障的最初原因是装置的灭菌方法，该方法随后被改变。

大约4.5个月后，从阵列中记录的可用信号数量再次急剧下降，信号略有恢复。受试者没有出现与信号变化一致的临床变化，也不认为该事件会对受试者的健康、安全或福利造成风险，该事件被报告为装置性能的意外变化。尚不清楚这种信号丢失是由于先前修复失败还是无关事件，如咳嗽引起的阵列移位/移位(患者已报告)或其他参与者特定的因素。在最初的器械故障和与器械制造商讨论后，对交付给研究者前使用的灭菌程序进行了修改。在第二个参与者中，在这一早期阶段，护理人员在将参与者放回床上时无意中向参与者的头部和基座施加了突然的轴向力(通过将床的头枕与参与者的头部过于用力地接触)。录音质量在一个月内有了实质性的恢复，尽管每天的变化比以前多得多。总的来说，这项研究提供了IV级证据，表明神经外科植入的BrainGate神经接口系统与低发生率的严重不良事件有关，严重不良事件定义为那些需要取出装置、导致死亡或在植入后1年内导致永久性残疾增加的事件。

讨论

研究中的BrainGate神经接口系统拥有令人鼓舞的安全记录，超过17000个人阵列植入日数据。在植入后1年的评估中，所有12名入选超过1年的受试者均达到了主要安全性的要求，即未因安全原因移除装置。尽管6例严重不良事件被分类为可能、可能或肯定与装置相关或手术相关，但在植入后1年的评估期内，没有出现导致死亡或永久性残疾增加的装置相关严重不良事件(两名参与者在1年评估前死于ALS并发症)。

在2至5年多的时间里，装置安全性也一直令人放心，已有8名参与者注册。最常见的AE是基座周围的局部皮肤反应和/或过敏，在大多数情况下与预期的术后变化或作为感染控制方案的一部分使用氯己定溶液过度清洁有关。最显著的不良安全性事件是2名受试者在装置植入后4天出现术后癫痫发作，这2名受试者均有创伤性脑损伤史，且未接受持续的术后癫痫预防。两个参与者都没有进一步地癫痫发作，这些事件也没有影响他们继续生活的能力。

参与临床试验或日常生活活动。尽管临床前数据没有表明需要预防癫痫发作，但试验方案现在包括术后1周的预防性抗癫痫药物治疗(幕上开颅术的常见做法)。在一名使用BrainGate装置超过5年的受试者中，移植过程中有少量组织粘附在阵列上；对于另外4名参与者，该阵列被移除而没有任何粘附组织。最近发表的一项研究证明了从其他2名人类研究参与者移植的6个犹他阵列的类似发现，这可能是这项技术走向更广泛应用的一个重要考虑因素。

经历过NORSE的参与者说明了医疗设备研究如何在研究伦理和医学伦理的界面上提出难题。与许多新型医疗设备的试验相似，招募参与者并向本研究提供知情同意书的伦理前提是参与存在风险，对个人没有益处；唯一的好处是社会通过开发一个系统来改善瘫痪者的交流和/或行动能力。在这种情况下，北欧SAE提出了需要立即做出决定的重要问题。与任何临床试验一样，与研究程序关系不确定的SAE需要快速和全面的评估。是否移除该阵列的决定仅基于临床理由明确做出，在此基础上，建议不移除该阵列，因为神经外科手术干预将没有明确的临床指征，并且可能增加额外癫痫发作和其他并发症的风险。然而，在与受试者家属的广泛讨论中，他们表示，受试者对造福于瘫痪患者的科学进步做出了贡献，并多次表达了喜悦和利他主义的满足感，当得知受试者因研究设备被移除而无法再参与试验时，他们会感到难过。虽然他的家人对以患者/参与者为中心的最佳方法的印象与处理该严重不良事件的临床印象一致，但研究小组意识到最初的“无益处”前提并未完全涵盖决定是否移除装置的相关因素。在设计、审查和进行试验时，可能会考虑到个人无形利益的存在，如利他主义的实现，这些利益似乎对考虑参加试验的个人没有好处。

这项工作有一些局限性，值得讨论。从临床试验的角度来看，最重要的是缺少控制臂；出于各种伦理和逻辑原因，实验控制(如不使用器械的手术)是不可行的。尽管如此，我们的研究结果使我们确信，迄今为止，经皮BrainGate系统在四肢瘫痪人群中具有安全性，可与批准用于治疗某些运动障碍和反应性神经刺激(RNS)的完全植入的深部脑刺激(DBS)装置相媲美。

批准用于治疗2种或2种以上抗癫痫药物难治性部分性癫痫发作的装置。超过100名患者接受DBS移植的大型研究报告了3%至5%的患者感染率，其中高达一半的患者需要移除硬件。其他并发症包括皮质下出血、硬膜下血肿、静脉梗塞和癫痫发作；在病例系列的1%-5%的患者中观察到这些现象。一项对1714名因特发性震颤接受DBS的患者进行的荟萃分析报告了3.4%的感染率、2.4%的出血率和2.3%的癫痫发作率。在Neu- roPace RNS(一种用于治疗的慢性植入神经刺激器)的长期试验中，装置特异性并发症(如导线迁移、导线错位和植入式脉冲发生器故障)的发生率约为3%-5%。在230名登记参与者中，超过5%观察到的唯一装置相关严重不良事件为植入部位感染(12.1%)，20名未出现脑膜炎或脑实质感染(尽管观察到骨间隙骨髓炎)。一些患者还需要手术修复受损导线，七名患者(2.7%)出现出血，其中4名与植入手术有关，且无神经系统后遗症。

我们对经皮连接皮质内神经记录系统的临床研究经验仅包括一例与装置相关的皮肤感染，没有骨或中枢神经系统感染。我们将此归因于彻底的术前皮肤清洁方案(包括术前3天每天用洗必泰肥皂进行全身清洗)；术中注意无菌操作；用于在经皮基座周围保持无菌环境的严格的护理协议；以及基座部位周围的氯己定浸渍贴片(生物贴片)。然而，我们认识到我们的研究不足以检测罕见的事件，如颅内感染。鉴于一般人群中的低发病率(2006-2007年每年每100000人中有1.38例)，我们目前的研究在0.05的显著性水平上检测颅内感染率翻倍的功效不到1%。如果我们观察到颅内感染，我们可以询问与背景率的统计偏差，如果存在的话。将该装置的安全性与其他长期植入神经技术进行比较的第二个限制是，参加BrainGate试验的人与参加其他神经技术试验的人有不同的神经疾病。与癫痫或帕金森病患者相比，四肢瘫痪患者可能会与照顾健康相关需求的护理人员有更多的接触；因此，与用于流动人群的装置进行比较是不完善的。此外，虽然我们的参与者同意由于在运动皮质上放置阵列而导致瘫痪恶化的风险(尚未观察到)，但考虑到招募所需的显著基线缺陷，运动功能的细微变化可能发生在临床感知的阈值以下。尽管如此，正在进行的BrainGate试验和使用类似研究方案和Blackrock NeuroPort array的后续研究通过大量安全性、组织学和慢性装置功能的动物研究获得了信息，并且了解到，针对可能受益于未来皮质内BCI装置的瘫痪参与者的其他研究将继续为该领域提供信息。截至2022年4月，除了我们的14名参与者之外，大约有21名其他人类研究参与者在美国、中国和德国的学术中心参与了慢性皮质内BCI试验。在美国和荷兰已经为类似的研究放置了长期植入的电皮质描记网格，和4个研究用Stentrode装置已经放置在澳大利亚。几家神经技术公司也在准备植入BCI系统的临床试验，加强了对开发和部署临床有用的植入BCI的日益增长的兴趣。

虽然安全性是任何成功医疗技术的必要条件，但可量化的疗效指标对于建立临床效用和帮助个人在其风险和收益的个人价值体系内评估该技术非常重要。我们目前的可行性研究在一定程度上是为了在随后的关键试验中评估其有效性。我们小组和其他人以前的出版物已经证明了皮质内BCIs改善瘫痪患者生活质量的潜力。通过高度精确的二维光标控制，可以在初次使用后的几分钟内进行校准，39名BrainGate参与者已经控制了一个点击式界面，以每分钟30-40个正确字符(CPM)的速度进行通信。使用手写解码技术，已经证明了每分钟90个正确字符的通信速度，接近健全人在智能手机键盘上打字的速度。除了开发改进通信的方法，研究中的BrainGate系统和相关的皮质内BCI已被用于通过功能性电刺激控制辅助机器人，和患者自己的手臂和手。这些演示表明有可能为生活质量提供有意义的改善。

虽然对iBCI方法的潜在好处进行详尽的审查超出了本文的范围，但“风险/收益”分析——特别是考虑使用不同辅助技术的瘫痪患者所考虑的——将是这些设备未来成功的关键。例如，一些参与者进入研究时，由于许多原因，对他们眼睛注视系统的效用感到沮丧。尽管在ALS的早期阶段眼球运动相对保留，但运动控制的细微变化、迅速扫视的缓慢、支撑肌肉的疲劳和进行性眼肌麻痹都可能影响这些系统的性能。有限的数据表明ALS患者的通信速率为10–20 CPM；在一个在有限的面对面研究中，参与者使用手写字母板比使用计算机化的眼睛注视系统交流更快。

此外，对于有严重语言和运动障碍的人来说，在与他们的对话伙伴进行视觉交流时使用辅助技术的能力也很重要，这本身就具有交流价值。因此，iBCIs不仅在理论上优于眼睛注视系统，而且也优于其他专门妨碍眼睛运动以导航通信接口的BCI(植入的或基于EEG的)。鉴于iBCIs在支持多维、灵巧的伸抓运动以恢复感觉方面的早期表现(例如，在辅助机器人控制方面的一些进一步改进)，iIBCs的广泛潜力是显而易见的。尽管iBCIs在未来可能提供灵活性和效应器控制范围，但与完全植入或非手术要求的方法相比，当前的经皮组件和大量外部硬件仍将是次优的特征。我们的团队和其他团队继续致力于研发能够使iBCIs完全植入的组件和系统，使用户能够全天候使用，并整合之前提出的一套设计特征。

总的来说，我们对过去17年的研究结果感到放心，研究中的BrainGate神经接口系统正在安全部署。开发一个完全可植入的系统，减少由经皮组件引起的感染，并为许多使用者提供更可接受的美容，仍然是我们组和其他组的一个重要目标。此外，这项试验一直在进行，并继续受益于机器学习/人工智能和微处理器技术的变革。这些领域的进步有助于我们观察到的性能的持续改善，我们预计这些技术进步在未来几年只会加速。重要的是，这些相同的技术进步已经导致了对患有瘫痪的人可用的消费者辅助技术的改进。诸如Siri和Alexa之类的语音控制平台可以允许四肢瘫痪且语言完整的人自然地控制他们的消费电子产品和家庭环境，并且头戴式虚拟现实/增强现实技术可以为失去说话能力的人提供额外的通信渠道。然而，没有一种技术解决方案对所有人都是最好的。事实上，许多身体健全的人更喜欢打字或发短信，而不是使用语音识别来保护他们与周围人交流的隐私，iBCIs的主要驱动力不仅是恢复交流，还包括通过直观控制的功能性电刺激或软/可穿戴机器人来恢复移动能力。皮质内BCI也被开发为闭环神经调节疗法的关键组成部分，可改善情绪或认知障碍的管理。最终，非凡的潜在效用植入的脑机接口将反映为其开发这些设备的人的个人风险/收益评估。